癌症疫苗的研发历程

癌症，这个被称为“众病之王”的疾病，自人类文明诞生以来便如影随形。它不是一种单一的疾病，而是一类由细胞异常增殖引发的复杂病症，涉及基因突变、免疫逃逸、微环境紊乱等多重机制。在20世纪以前，癌症几乎等同于死亡判决书。手术切除是唯一手段，放疗和化疗直到20世纪中叶才逐渐普及。然而，这些传统疗法虽然能在一定程度上控制病情，却往往伴随着严重的副作用，且对晚期癌症效果有限。在这样的背景下，科学家们开始思考：能否像对抗天花、脊髓灰质炎那样，通过疫苗来预防甚至治疗癌症？这一设想，开启了癌症疫苗研发的漫长征途。

早在19世纪末，德国医生保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）就提出了“免疫监视”理论，认为人体免疫系统能够识别并清除异常细胞，包括癌细胞。尽管当时这一理论并未被广泛接受，但它为后来的癌症免疫学奠定了思想基础。20世纪初，随着微生物学和免疫学的发展，科学家们开始尝试利用病原体或其成分激活免疫系统以对抗疾病。1909年，美国医生威廉·科利（William Coley）发现，某些癌症患者在感染细菌后肿瘤竟奇迹般缩小。他据此发明了“科利毒素”——一种由灭活链球菌和沙雷氏菌组成的混合物，用于刺激免疫系统攻击肿瘤。尽管疗效参差不齐且缺乏科学验证，但这是人类历史上首次尝试通过免疫手段治疗癌症，被视为癌症疫苗的雏形。

进入20世纪中叶，随着分子生物学的兴起，人们对癌症的成因有了更深入的理解。科学家发现，癌症的发生与基因突变密切相关，尤其是原癌基因的激活和抑癌基因的失活。与此同时，免疫系统如何识别“自我”与“非我”的机制也逐渐明晰。T细胞、B细胞、树突状细胞等免疫细胞的功能被逐一揭示，MHC分子在抗原呈递中的关键作用也被确认。这些基础研究为癌症疫苗的研发提供了理论支撑。20世纪70年代，科学家开始尝试将肿瘤细胞或其提取物作为疫苗成分，注射回患者体内，以期激发特异性免疫反应。然而，早期的试验大多以失败告终——肿瘤细胞本身免疫原性弱，且肿瘤微环境具有强烈的免疫抑制作用，使得疫苗难以奏效。

真正的突破出现在20世纪90年代。随着基因工程技术的成熟，科学家能够精准识别肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。例如，黑色素瘤中的MAGE家族蛋白、前列腺癌中的PSA（前列腺特异性抗原）等，成为疫苗设计的理想靶点。1995年，美国国家癌症研究所的史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）团队首次报道了使用树突状细胞负载肿瘤抗原的疫苗疗法，在部分患者中观察到免疫应答和肿瘤缩小。这一成果点燃了学术界的热情。树突状细胞作为“免疫系统的哨兵”，具有极强的抗原呈递能力，被认为是理想的疫苗载体。2000年，达西·李（Darrick Lee）等人开发的Sipuleucel-T（商品名Provenge）进入III期临床试验，目标是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。该疫苗通过采集患者自身的树突状细胞，在体外用前列腺酸性磷酸酶（PAP）与免疫刺激因子GM-CSF融合蛋白进行负载，再回输给患者。2010年，美国FDA正式批准Sipuleucel-T上市，成为全球首个获批的治疗性癌症疫苗。尽管其延长生存期的效果有限（平均约4个月），但它的获批标志着癌症疫苗从理论走向临床实践，具有里程碑意义。

然而，Sipuleucel-T的成功并未迅速复制到其他癌症类型。大多数癌症疫苗在后续临床试验中表现平平，原因复杂多样。首先，肿瘤具有高度异质性，不同患者、甚至同一患者不同部位的肿瘤细胞表达的抗原可能完全不同，导致“一刀切”的疫苗难以奏效。其次，肿瘤会通过多种机制逃避免疫监视，如上调PD-L1分子、分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10）、招募调节性T细胞（Tregs）等，形成“冷肿瘤”微环境，使免疫细胞无法有效浸润。此外，传统疫苗多依赖于激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞，但许多肿瘤抗原属于“自身抗原”，免疫系统对其耐受，难以引发强烈反应。这些挑战促使科学家重新思考癌症疫苗的设计策略。

进入21世纪第二个十年，随着高通量测序技术和生物信息学的发展，个性化癌症疫苗的概念应运而生。科学家发现，每个患者的肿瘤都携带独特的体细胞突变，这些突变可能产生新抗原（neoantigens），即正常细胞中不存在的肽段，因此免疫系统不会对其产生耐受，具有较强的免疫原性。2015年，哈佛大学的卡提·卡利安普迪（Catherine Wu）团队在《自然》杂志发表研究，首次展示了基于新抗原的个性化疫苗在黑色素瘤患者中的成功应用。研究人员对患者的肿瘤组织进行全外显子测序，识别出数十个潜在的新抗原，再通过算法预测哪些最可能被T细胞识别，最终合成多肽疫苗进行接种。结果显示，接受疫苗的患者中，大部分未出现复发，且体内检测到强烈的肿瘤特异性T细胞反应。这一成果引发了全球关注，多家生物技术公司如BioNTech、Moderna、Gritstone Bio等迅速投入该领域。

特别是新冠疫情的爆发，意外推动了癌症疫苗技术的飞跃。mRNA疫苗平台在新冠防控中展现出惊人的有效性、安全性和快速研发能力。这一技术同样适用于癌症疫苗。mRNA疫苗的优势在于：它可以编码多种新抗原，实现多靶点攻击；生产周期短，适合个性化定制；且无需病毒载体，安全性较高。2022年，BioNTech与辉瑞合作开发的mRNA-4157/V940在II期临床试验中显示，与PD-1抑制剂联合使用，可将黑色素瘤术后复发风险降低44%。这一结果令人振奋，标志着癌症疫苗正从“辅助疗法”向“核心治疗手段”迈进。目前，全球已有数十项基于mRNA、病毒载体、多肽、树突状细胞等多种平台的癌症疫苗进入临床试验，涵盖肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种难治性肿瘤。

与此同时，联合治疗策略成为当前研究的主流方向。单靠疫苗激活免疫系统往往不足以彻底清除肿瘤，而免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）能够解除肿瘤对免疫细胞的“刹车”，两者协同可产生“1+1>2”的效果。此外，放疗、化疗、靶向治疗也被发现具有免疫调节作用，可增强疫苗疗效。例如，放疗可诱导肿瘤细胞释放抗原，形成“原位疫苗”效应；某些化疗药物能清除免疫抑制细胞，改善肿瘤微环境。科学家们正在探索最佳的联合时序和剂量，以最大化治疗效果。

展望未来，癌症疫苗的发展将更加精准化、智能化和普及化。人工智能将在新抗原预测、疫苗设计和疗效评估中发挥关键作用；自动化生产平台有望降低个性化疫苗的成本和周期；新型佐剂和递送系统（如纳米颗粒）将进一步提升疫苗的稳定性和靶向性。更重要的是，随着对肿瘤免疫生态系统的深入理解，癌症疫苗或将不仅用于治疗，还可用于高危人群的预防。例如，针对HPV的疫苗已成功预防宫颈癌，针对EB病毒的疫苗正在研发中，未来或可预防鼻咽癌、淋巴瘤等与病毒相关的癌症。而对于非病毒相关癌症，科学家也在探索在癌前病变阶段进行干预的可能性。

我的看法

癌症疫苗的研发历程，是一部人类与疾病抗争的壮丽史诗。它不仅体现了科学技术的进步，更展现了医学从“对抗疾病”向“调动自身防御”理念的深刻转变。尽管目前癌症疫苗尚未成为“一针治愈”的灵丹妙药，但其潜力不容忽视。我认为，未来的癌症治疗将不再是单一手段的孤军奋战，而是疫苗、免疫疗法、靶向药、传统疗法等多兵种协同作战的“综合战役”。癌症疫苗，尤其是个性化mRNA疫苗，有望成为这场战役中的“精准制导武器”，在清除微小残留病灶、防止复发转移方面发挥关键作用。当然，挑战依然存在——成本、可及性、疗效预测、长期安全性等问题仍需解决。但正如过去百年医学史所证明的那样，每一次科学的微小突破，都可能在未来某一天汇聚成改变人类命运的洪流。癌症疫苗，或许正是那道即将破晓的曙光。