OHSS抗凝治疗的研究现状

卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）是辅助生殖技术（ART）中最常见且最具潜在危险的医源性并发症之一，尤其在体外受精（IVF）治疗过程中，使用***（Gn）刺激卵巢以促进多卵泡发育时极易发生。OHSS的典型病理生理特征包括卵巢显著增大、毛细血管通透性增加、大量液体从血管内渗出至第三间隙，导致腹水、胸水、血液浓缩、电解质紊乱，严重时可引发血栓栓塞、肾功能衰竭甚至多器官功能障碍。尽管近年来随着促排卵方案的优化和GnRH激动剂/拮抗剂的应用，OHSS的发生率已显著下降，但其仍然是生殖医学领域不可忽视的临床挑战，尤其是在高反应人群中，如年轻、瘦小、多囊卵巢综合征（PCOS）患者。

OHSS的发病机制复杂，涉及多个系统和分子通路。其中，血管内皮生长因子（VEGF）被认为是关键的致病因子。在促排卵过程中，高水平的雌激素和人绒毛膜***（hCG）会刺激卵巢颗粒细胞和间质细胞大量分泌VEGF，后者作用于全身毛细血管内皮细胞，导致内皮屏障功能受损，血浆外渗，从而引发一系列临床症状。此外，炎症因子如IL-6、TNF-α、CRP等也在OHSS的炎症反应中扮演重要角色。值得注意的是，OHSS患者常伴有高凝状态，表现为血小板活化、纤维蛋白原升高、抗凝血酶III（AT-III）水平下降以及D-二聚体显著升高。这种高凝状态不仅加剧了微循环障碍，还显著增加了静脉血栓栓塞（VTE）的风险——这是OHSS最致命的并发症之一，发生率约为0.5%~5%，且多发生在OHSS症状出现后的1~2周内。

面对这一潜在致命风险，抗凝治疗逐渐成为OHSS管理策略中的重要组成部分。传统上，OHSS的治疗以支持性措施为主，包括卧床休息、补液、电解质监测、必要时穿刺引流腹水等。然而，这些方法主要针对症状缓解，无法从根本上干预其高凝状态和血栓形成风险。因此，近年来，越来越多的研究开始探索抗凝药物在OHSS中的预防和治疗作用。目前，临床常用的抗凝药物主要包括低分子肝素（LMWH）、普通肝素（UFH）、阿司匹林和新型口服抗凝药（NOACs）。其中，低分子肝素因其半衰期长、皮下注射方便、出血风险相对较低，成为OHSS抗凝治疗的首选。

低分子肝素在OHSS中的应用最早源于临床观察。一些生殖中心在对OHSS高风险患者进行预防性抗凝时发现，使用LMWH不仅能降低VTE发生率，还可能减轻OHSS的严重程度。例如，2015年一项回顾性研究显示，在重度OHSS患者中，接受LMWH治疗的患者其住院时间显著缩短，血小板计数和D-二聚体水平恢复更快，且无一例发生血栓事件。这一发现引发了学界对LMWH在OHSS中“双重作用”的广泛讨论：它是否仅通过抗凝预防血栓，还是还能通过抗炎、抗血管通透性等机制直接干预OHSS的病理进程？进一步的基础研究表明，LMWH不仅能抑制凝血酶和Xa因子，还能结合并中和VEGF，减少其与内皮细胞受体的结合，从而减轻血管渗漏。此外，LMWH还具有抑制白细胞黏附、降低炎症因子释放的作用，这些非抗凝效应可能在OHSS的治疗中发挥重要作用。

然而，尽管有越来越多的证据支持LMWH在OHSS中的应用，其使用仍存在争议。最大的争议点在于治疗时机和适应症的选择。目前尚无统一的指南明确指出哪些OHSS患者应接受抗凝治疗。一些学者主张对所有中重度OHSS患者进行预防性抗凝，尤其是当D-二聚体显著升高或存在其他血栓高危因素（如既往VTE史、易栓症、肥胖等）时。而另一些专家则持谨慎态度，认为抗凝治疗本身存在出血风险，尤其是在OHSS患者可能存在腹腔穿刺、黄体破裂等并发症的情况下，抗凝可能加重出血。因此，必须在血栓风险与出血风险之间进行个体化权衡。2020年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的指南指出，对于确诊为中重度OHSS且存在血栓高危因素的患者，可考虑使用低分子肝素进行预防性抗凝，但需密切监测血小板和凝血功能。

除了低分子肝素，阿司匹林在OHSS抗凝治疗中的作用也受到关注。阿司匹林通过不可逆抑制环氧化酶（COX），减少血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集。一些小型研究尝试在促排卵阶段提前使用低剂量阿司匹林（75~100 mg/天），以期通过改善卵巢微循环和降低炎症反应来预防OHSS。然而，多数研究未能证实阿司匹林能显著降低OHSS发生率或严重程度。2019年一项随机对照试验（RCT）纳入320名PCOS患者，结果显示，阿司匹林组与对照组在OHSS发生率、住院率及VTE事件上均无显著差异。因此，目前普遍认为阿司匹林在OHSS预防中的作用有限，不推荐作为常规预防手段。

相比之下，新型口服抗凝药（如利伐沙班、达比加群）因其使用方便、无需监测凝血指标，在其他血栓性疾病中广泛应用。但在OHSS领域，其研究仍处于起步阶段。由于NOACs主要通过肾脏代谢，而OHSS患者常伴有肾功能波动，存在药物蓄积风险；此外，NOACs缺乏特异性拮抗剂，在出血事件发生时处理难度较大。因此，目前不推荐在OHSS患者中常规使用NOACs，仅在特殊情况下（如患者拒绝皮下注射、存在肝素诱导性血小板减少症等）可考虑个体化使用。

在临床实践中，抗凝治疗的决策还需结合患者的整体状况。例如，对于妊娠合并OHSS的患者，由于妊娠本身即为高凝状态，且hCG水平持续升高会延长OHSS病程，抗凝治疗的需求更为迫切。但同时，妊娠期使用抗凝药物需考虑胎儿安全性。目前认为，低分子肝素在妊娠期使用是安全的，不通过胎盘，不会增加胎儿畸形或出血风险，因此是妊娠期OHSS患者抗凝的首选。而对于非妊娠OHSS患者，抗凝疗程通常持续至临床症状缓解、D-二聚体恢复正常，一般为2~4周。

近年来，随着精准医学的发展，OHSS抗凝治疗也逐渐向个体化、动态化方向发展。一些研究开始探索生物标志物在抗凝决策中的应用。例如，D-二聚体水平被广泛用于评估血栓风险，但其在OHSS中的特异性较低，受炎症、妊娠等多种因素影响。因此，有学者提出联合检测VEGF、IL-6、P-选择素等指标，构建多参数预测模型，以更准确地识别需要抗凝干预的高危患者。此外，基因检测也在探索中，如检测凝血因子V Le性易栓症，有助于识别先天性高凝倾向的患者，提前制定预防策略。

未来，OHSS抗凝治疗的研究方向可能集中在以下几个方面：一是进一步明确抗凝治疗的适应症和时机，通过大规模多中心随机对照试验验证LMWH在OHSS中的疗效与安全性；二是深入探索抗凝药物的非抗凝作用机制，尤其是其对血管通透性和炎症反应的调节作用；三是开发更安全、更便捷的抗凝方案，如短效抗凝剂、靶向VEGF的单克隆抗体联合抗凝治疗等；四是推动人工智能和大数据在OHSS风险预测和治疗决策中的应用，实现真正的个体化医疗。

我的看法

综上所述，OHSS抗凝治疗虽尚未成为标准治疗方案，但其在预防血栓并发症、可能改善OHSS病程方面的潜力不容忽视。我认为，随着对OHSS病理机制的深入理解，抗凝治疗不应再被视为“边缘手段”，而应被纳入OHSS综合管理的有机组成部分。关键在于建立科学的风险评估体系，实现“精准抗凝”——即在正确的时间、对正确的患者、使用正确的药物和剂量。未来，我们期待更多高质量的临床研究为OHSS抗凝治疗提供循证依据，最终让每一位接受辅助生殖技术的女性都能在追求生育梦想的同时，获得更安全、更全面的医疗保障。